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生殖医学与子代健康全国重点实验室基础研究取得系列新进展
2023-10-31 18:25 王建峰    (点击: )

近日,生殖医学与子代健康全国重点实验室陈子江院士团队刘洪彬教授在生殖健康基础研究领域取得系列新进展。研究成果先后发表在Nucleic Acids Research(5yrs IF:16.40)、Obesity Reviews(5yrs IF:9.80)、Current Biology(5yrs IF:11.00)、National Science Review(5yrs IF:22.30),相关研究丰富了生殖细胞减数分裂和精子形态维持的理论基础。

一、揭示LSM14B通过调控卵母细胞mRNA储存和清除决定减数分裂成熟机理

哺乳动物卵母细胞中的mRNA在其早期生长过程中活跃转录并大量积累,而在其生长的终段转录静止,利用存储的mRNA翻译合成新的蛋白质。mRNA的适当存储和有效清除对于哺乳动物卵母细胞的生长、减数分裂成熟和早期胚胎发育至关重要。然而,转录的mRNA在卵母细胞中的存储位置和方式等尚不明确,这也是目前卵子发育研究领域的热点问题。

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图1 LSM14B调节卵母细胞MARDO组装及mRNA储存和降解

LSM14B是一种进化上高度保守的卵母细胞特异性表达RNA结合蛋白,我们发现小鼠中Lsm14b敲除后卵母细胞可完成减数第一次分裂,但减数第二次分裂无法进行,从而导致雌鼠不孕。进一步研究证实LSM14B参与线粒体相关mRNA储存结构域MARDO(mitochondria-associated ribonucleoprotein domain,MARDO)的组装及线粒体正确定位,并促进富含Poly(A)尾的mRNA正确定位及翻译。通过转录组学和蛋白组学联合分析,结合功能验证发现Lsm14b敲除导致卵母细胞中mRNA储存及降解异常,其余MARDO组成成分如ZAR1、DDX6等表达明显下降,调控减数分裂转换的细胞周期蛋白Cyclin B1以及母源mRNA降解因子BTG4的表达也明显减少(图1)。通过在Lsm14b敲除的卵母细胞中过表达LSM14B和ZAR1,能够挽救MI期卵母细胞中异常的线粒体分布。

该研究揭示了LSM14B通过参与卵母细胞中MARDO的组成,发挥调控mRNA储存及降解的重要作用,丰富了卵母细胞中mRNA的储存及降解机制的理论体系,为探究卵母细胞减数分裂I/II转换拓展了思路,也为临床上因卵母细胞成熟异常所致的不孕症患者的病因学研究提供了新的理论支持。该研究发表于经典期刊Nucleic Acids Research(5yrs IF:16.40),金沙游戏城网页陈子江院士/刘洪彬教授和广东省第二人民医院教授沙倩倩为共同通讯作者,金沙游戏城网页万彦伶(现北京大学人民医院)和杨双为共同第一作者。该工作得到金沙游戏城网页教授苏友强、李景新的支持。

肥胖是女性卵子质量下降的重要因素之一,而目前全球范围内肥胖率不断上升,预计2030年底将达到45%–50%。我们全面综述了肥胖对卵母细胞及女性生殖影响和作用机制,从不同角度阐释了肥胖导致卵母细胞氧化应激水平上升、线粒体功能下降、诱导其凋亡增加等,进而可能导致着床失败及其他产科并发症的增加等相关因素。该综述发表于Obesity Reviews(5yrs IF:9.80)。金沙游戏城网页陈子江院士/刘洪彬教授和香港中文大学教授路钢为共同通讯作者,金沙游戏城网页Tahir Muhammad(现纽约大学医学院)为第一作者。

二、阐明精子鞭毛非对称性结构蛋白CCDC176调控精子运动的分子机制

完整且拥有运动能力的精子是成功受精的先决条件,精子鞭毛高速摆动推动精子通过生殖道并与卵子结合完成受精,在此过程中精子鞭毛需要足够的稳定性以应对其高速运动产生的机械应力。“9+2”轴丝结构是精子鞭毛的结构基。又崴考捌涓绞艚峁乖谖志游膊拷峁刮榷、调控精子运动等方面发挥重要作用。传统观点认为精子轴丝及其附属结构是放射对称的,随着冷冻电镜技术的发展,精子鞭毛中一些非对称结构逐步被鉴定出来,然而这些非对称性轴丝相关结构在精子运动中的功能仍不明确。

图2 电镜显示Ccdc176敲除精子“9 + 2”结构异常

CCDC176是结构高度保守的卷曲螺旋结构域蛋白,该研究首次鉴定出其在小鼠睾丸中高表达并定位于精子鞭毛。为了探究其功能,研究人员构建了Ccdc176敲除小鼠模型,发现Ccdc176敲除小鼠精子运动能力显著降低,产生弱精子症表型进而导致雄鼠不育。利用透射电镜和新型干涉定位显微镜(ROSE-Z)检测发现,CCDC176在精子轴丝结构内部呈现周期性点状分布,且在精子轴丝中呈现非对称性分布。机制研究发现CCDC176通过结合微管以及放射辐条相关蛋白,在精子成熟过程中特异性维持1号及9号二联体微管的稳定。

该研究首次鉴定出精子轴丝非对称性分布蛋白CCDC176,明确了其作为精子轴丝中非对称性结构,在精子鞭毛结构稳定性维持及精子运动中的功能,为人们研究和理解精子运动的力学基础提供了新思路。该研究发表在Cell旗下子刊Current Biology(5yrs IF:11.00),金沙游戏城网页刘洪彬教授和广州市妇女儿童医疗中心研究员李卫等为共同通讯作者。广州市妇女儿童医疗中心研究员刘超、中国科学院大学温州研究院王乾春、中科院生物物理所谷陆生、中科院动物所王秀革、金沙游戏城网页尹莹莹(现金沙游戏城网页齐鲁医院)为本论文的共同第一作者。

三、发现精子鞭毛蛋白CCDC189异常导致精子多重形态异常的作用机理

精子鞭毛的多重形态异常(MMAF)是导致男性不育的重要原因之一,其特征是男性精液中大量无运动精子的鞭毛异常,包括短鞭毛、盘状鞭毛、缺失鞭毛和不规则鞭毛。MMAF主要由基因突变引起,目前约有40个MMAF相关基因被报道。

图3 CCDC189与CABCOCO1相互作用,参与精子鞭毛组装

CCDC189是近期新鉴定出的睾丸特异性表达卷曲螺旋蛋白,其最早在3周龄小鼠的睾丸中表达,随年龄增加表达量逐步增多。我们发现Ccdc189敲除雄鼠不育,出现精子多重形态异常。通过构建CCDC189-EGFP转基因小鼠,确定了CCDC189蛋白在精子鞭毛放射辐条中的极化定位。为深入探索CCDC189在精子鞭毛形成中的分子作用机制,通过IP-MS分析等鉴定到CCDC189的互作蛋白CABCOCO1,发现Ccdc189敲除小鼠睾丸中CABCOCO1的表达量显著下降,进一步构建了Cabcoco1基因敲除小鼠,发现Cabcoco1敲除雄鼠同样出现精子多重形态异常。

该研究首次证实CCDC189作为一种精子鞭毛放射辐相关蛋白,通过与CABCOCO1相互作用,在精子鞭毛形成过程中发挥重要作用,为MMAF患者的ICSI(胞浆内单精子注射)治疗提供指导信息。该研究发表在National Science Review(5yrs IF:22.30),金沙游戏城网页刘洪彬教授和中国科学院动物研究所教授高飞为共同通讯作者,中国科学院动物研究所王梦月为本论文第一作者。

陈子江院士团队刘洪彬教授聚焦生殖细胞减数分裂研究。近五年在Sci Adv(2019)、Adv Sci(2019)、Nucleic Acids Res(2019、2023a & 2023b)、Sci Bull(2020)、Elife(2020、2023)、EMBO J(2021)、Genome Biol(2022)、Protein Cell(2022)、Cell Death Differ(2023)、Current Biol(2023)和Natl Sci Rev(2023)等杂志发表了多项研究成果。上述研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省重大科技创新工程、山东省杰出青年基金等资助。

文章链接:

1.LSM14B is essential for oocyte meiotic maturation by regulating maternal mRNA storage and clearance

2.Maternal obesity: A potential disruptor of female fertility and current interventions to reduce associated risks

3.CCDC176 stabilizes microtubule doublets 1 and 9 to ensure proper sperm movement

4.CCDC189 affects sperm flagellum formation by interacting with CABCOCO1

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